Здоровье сосудов и Оксид азота (Nitric oxide)

В предыдущей статье, мы говорили о роли эндотелия в здоровье сосудов. «Модератором» всех основных функций эндотелия является оксид азота. Снижение его синтеза лежит в основе развития дисфункции эндотелия, и, как следствие, всех сердечно-сосудистых проблем (тонус сосудов, артериальное давление, инсульт, инфаркт, спазмы и др.). 

Что такое оксид азота · Роль оксида азота в организме человека · Эндотелий и оксид азота · Образование оксида азота в организме · Как добиться массовой выработки оксида азота

ОПРЕДЕЛЕНИЕ

Что такое оксид азота

В конце ХХ века было обнаружено, что вырабатываемый в организме оксид азота является универсальным мессенджером и регулирует основополагающие системы функционирования организма. Это открытие коренным образом изменило представления о биохимических механизмах гомеостаза. Сегодня — это самая изученная молекула в истории медицины.

Открытие оксида азота в организме человека, совершил в 1977 году Ф.Мурад (США)

Впервые, оксид азота в организме человека был обнаружен в 1977 году врачом и фармакологом Ф. Мурадом (США). Молекулой года назвал оксид азота в 1992 году журнал «Science». Спустя 6 лет ученые, сыгравшие особую роль в ее изучении, получили Нобелевскую премию за открытие ключевой роли оксида азота в сердечно-сосудистой системе. [ 1 ] С тех пор, оксиду азота посвящается 4 тысячи статей в год, а исследователи заявляют что «наука XXI века — биология оксида азота».

«Оксид азота (NO) — биологический газ, который вырабатывает сам организм, чтобы восстанавливать, сохранять, защищать клетки. Для сердца важнее кислорода» — уверен Dr. Abbas Qutab, которого в 2003 году Конгресс США назвал Врачом Года.

Оксид азота (NO) — короткоживущая парамагнитная незаряженная молекула, регуляторная система характерная для всех млекопитающих. Присутствует во всех эндотелиальных клетках независимо от размера и функции сосудов, в том числе и коже [ 2 ]. Проникает через мембраны в клетки в 1,4 раза быстрее кислорода, где выполняет функцию сигнальной молекулы или тканевого гормона.

По своим физико-химическим свойствам оксид азота (NO) представляет собой газ, который в клетках организма может находиться в трех переходящих друг в друга формах: в виде нитрозония (NO+), нитроксиланиона (NO-) и свободного радикала NO*, имеющего неспаренный электрон (N*=0). Все формы оказывают воздействие на внутриклеточные мишени. Однако NO* в виде свободного радикала из-за наличия неспаренного «лишнего» электрона обладает наиболее высокой химической активностью (в три раза большей, чем у кислорода) [ 3, 4 ]. Большинство основных химических взаимодействий NO в биологических системах включают в себя стабилизацию неспаренного электрона [ 5 ].

В просвете сосуда оксид азота быстро инактивируется (окисляется до нитритов и нитратов) растворенным кислородом, а также супероксидными анионами и гемоглобином и выводится с мочой. Эти свойства предотвращают действие оксида азота на расстоянии от места его высвобождения, что делает его важным локальным регулятором сосудистого тонуса и функции тромбоцитов.

Прямое действие оксида азота ограничивается коротким периодом полужизни (менее 4 секунд в биологических растворах) и сравнительно коротким расстоянием, на которое эта молекула может перемещаться.

При нарушении или невозможности его образования (при дисфункции эндотелия), здоровые эндотелиальные клетки пограничной области, не могут компенсировать его высвобождение [ 6 ].

ЧТО ДЕЛАЕТ?

Роль оксида азота в организме человека

Оксид азота обладает широким спектром биологического действия в организме человека. Различными механизмами регулирует включение самых разных внутриклеточных процессов: снятие спазмов и расширение сосудов · предупреждение тромбообразования · регуляция иммунных клеток · нейромедиатор межклеточной сигнализации · регуляция производства энергии · восстановление ткани и заживление ран · модуляция процессов сращивания переломов костей · защита от действий свободных радикалов · активация функции пищеварительного тракта

Снимает спазмы и расширяет сосуды (сосудорасширяющий агент)

Оксид азота — это наиболее мощный из эндогенных вазодилаторов, стимулирующий продолжительную релаксацию сосудов. Это главное вещество, регулирующее тонус кровеносных [ 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 ] и лимфатических [ 15 ] сосудов. Именно от него зависит диастолическое давление, интенсивность кровообращения в тканях и органах. Расслабляет гладкомышечную мускулатуру широкого спектра мышц.

Обсуждая эндотелий, мы упомянули что расширение сосудов связано с действием оксида азота и простациклина [ 16 ]. Но простациклин имеет значительно меньшее влияние на расширение сосудов чем оксид азота — принято считать, что он просто дополняет действие NO [ 17 ].

Расширение сосудов происходит по схеме: эндотелий выделяет к расположенным рядом гладко-мышечным клеткам оксид азота, что активирует в них гуанилатциклазу которая одновременно является и рецептором оксида азота, и ферментом, который синтезирует вторичный посредник — цГМФ [ 18 ]. Повышение внутриклеточной концентрации цГМФ приводит к снижению уровня ионов кальция в цитозоле клеток и ослаблению связи между миозином и актином, что и позволяет клеткам расслабиться, то есть принять первоначальную форму и размеры [ 19 ].

Оксид азота оказывает сильное спазмолитическое действие — снимает спазмы гладкой мускулатуры кровеносных сосудов и других внутренних органов: желудка, кишечника и др. Например, действие популярных нитратов типа нитроглицерина и нитросорбида, снимающих острый приступ и спасающих жизни при стенокардии («грудная жаба»), почечной, печёночной или кишечной колике, приступах бронхиальной астмы, повышенном тонусе матки — основано лишь на том, что они вызывают производство оксида азота.

Только с открытием оксида азота стала ясна механика действия нитроглицерина — самого распространенного и эффективного лекарства которое применяют для лечения спазма коронарных артерий уже на протяжении 170 лет. При расщеплении препарата образуется NO, что приводит к расширению сосудов сердца, в результате чего уходит чувство боли.

На основе оксида азота построено большинство фармацевтических препаратов, цель которых снижение артериального давления, уменьшение сосудистого тонуса (антиангинальные средства).

Из-за своих сосудорасширяющих свойств, оксид азота активно используется в профилактике и лечении гипертонической болезни [ 20 ], инсульта, ишемической болезни сердца. Установлено, что оксид азота ухудшает протекание инфаркта миокарда, что выражается в урежении частоты сердечных сокращений, снижении артериального давления, ударного объема крови и минутного объема крови [ 21 ].

Установлено, что хронический дефицит окиси азота в организме приводит к развитию артериальной гипертонии. Если у вас повышенное кровяное давление, то это сигнал о нарушении обмена веществ, причиной которого обычно бывает недостаток оксида азота. Например, в исследовании уровня NO у детей и подростков с первичной артериальной гипертензией и гипотензией было установлено, что продукция NO при первичной гипертензии в 2 раза ниже (12,53 3,07 мкМ), чем в контрольной группе здоровых детей (24,09 3,45 мкМ; р<0,05) [ 22 ].

Недостаток оксида азота в организме приводит к развитию гипертонии. Если у вас повышенное кровяное давление, то это сигнал о нарушении обмена веществ, причиной которого обычно бывает недостаток оксида азота. Профессор Г.Г. Арабидзе: «В основе прогрессирования гипертонии лежит нарушение равновесия между ангиотензином-II и оксидом азота с избытком первого и/или с недостатком второго» [ 23, 24 ].

NO регулирует систольное давление, гломерулярное и медуллярное кровоснабжение, вызывает расслабление трабекулярной сети и ресничных мышц [ 25 ], снимает бронхоспазм, напряжение с нижних мочевых путей, регулирует моторику кишечника, вызывает релаксацию круговых мышц прямой кишки и осуществляет тоническое ингибирование области привратника. Оксид азота участвует в релаксации уретры [ 26 ] и модулирует перистальтику ротоглотки и пищевода [ 27 ].

Например, у больных с тяжелой формой бронхиальной астмы образование NO значительно снижено по сравнению со здоровыми детьми того же возраста, что согласуется с экспериментальными и клиническими данными, свидетельствующими о выраженном бронхолитическом и сосудорасширяющем действии NO в легких [ 28 ]. Ингаляция очень низких концентраций NO (5 – 20 пмоль) дает благоприятный терапевтический эффект при ряде заболеваний легких, сопровождающихся бронхоспазмом, легочной гипертензией, другими нарушениями [ 29 ].

Важный компонент предупреждения тромбообразования

NO предотвращает и тормозит агрегацию тромбоцитов [ 30 ], адгезию нейтрофилов [ 31 ] и тромбоцитов [ 32 ] к эндотелию сосудов.

Оксид азота эффективно препятствует образованию кровяных сгустков лейкоцитов и кровяных пластинок, и адгезии этих сгустков к эндотелию. Такое действие оксида азота имеет большое значение на ранних стадиях развития тромбов и при атеросклеротических повреждениях стенок сосудов. [ 33 ].

Ингибирование NO-синтазы у здоровых добровольцев достоверно увеличивает время свертывания крови и ухудшает другие показатели коагулограммы. Отмечается рассасывание геморроидальных узлов, тромбов мелких и средних вен при их варикозном расширении, снижение «плохого» холестерина в крови, предотвращение образования атеросклеротических бляшек [ 34 ]. Замедляет рост бляшек. Может обращать процесс их образования, очищать сосуды от них.

Кроме того, оксид азота может выступать в роли антиростового фактора, замедляя пролиферацию и миграцию гладко-мышечных клеток сосуда [ 35, 36 ], что происходит при развитии атеросклероза [ 37, 38, 39 ], а также синтез ими коллагена [ 40 ], который увеличивает жесткость сосуда.

Параллельно NO препятствует адгезии и миграции моноцитов в стенку сосуда, являясь, таким образом, одним из ведущих антиатеросклеротических факторов. Дефицит NO ускоряет развитие и прогрессирование атеросклероза [ 41, 42, 43 ]. Доказано, что при восстановлении нормального уровня оксида азота течение атеросклероза замедляется.

Активно изучается роль оксида азота в сдерживании развития атеросклероза, в связи с его способностью влиять на повреждающее действие гомоцистеина на сосудистую стенку, на образование комплексов окисленного холестерина с липопротеинами низкой плотности и на последующее развитие атеросклеротических бляшек. Появляются убедительные основания полагать, что NO — важный фактор, модулирующий тромботический ответ на надрыв бляшки [ 44 ]. Кроме того известно, что оксид азота вовлечен в антиатерогенное действие эстрогенов [ 45 ].

Важнейший регулятор иммунных клеток

«Оксид азота является важнейшим регулятором иммунных клеток. Это тех, что помогают бороться с инфекциями». Доктор Томас Джозеф Барк [ 46 ].

Оксид азота отвечает за цитостатические и цитотоксические эффекты макрофагов, так как клетки-киллеры используют NO для уничтожения бактерий и опухолей. Синтез оксида азота фагоцитирующими клетками связывается с регуляцией (ингибированием) разрастания (пролиферации) лимфоцитов [ 47, 48 ], микробицидным и противоопухолевым действием [ 49, 50, 51 ].

Стимулирует хемотаксис нейтрофилов [ 52, 53 ]. Стимулирует индуцированный фактором некроза опухоли синтез интерлейкина-8. Уменьшает адгезию тромбоцитов и макрофагов, снижая тем самым воспалительные каскады.

Важный нейромедиатор межклеточной сигнализации

Оксид азота является важным нейромедиатором межклеточной сигнализации, центральной и периферической нервных систем [ 54, 55, 56 ].

Вегетативная нервная система вырабатывает оксид азота. Он выделяется в синапсах, нервных окончаниях, иннервирующих разные органы. Нейрональные функции оксида азота:

– контролирует осцилляторную активность нейронов [ 57 ],
– является медиатором ноцицепции [ 58 ], термогенеза [ 59 ], обоняния [ 60 ], принятия пищи [ 61 ] и воды,
– снижает тревожность, регулирует выход нейромедиаторов [ 62 ];
– участвует в процессах координации и баланса [ 63 ], в формировании циркадных ритмов [ 64, 65 ];
– играет центральную роль в процессах долгосрочной потенциации и, соответственно, обучения и долговременной памяти [ 66, 67 ].

Регулирует производство энергии

Оксид азота и его метаболиты участвуют в регуляции окислительного фосфорилирования и продукции АКМ в митохондриях [ 68, 69 ]. Производство энергии в организме человека мы разбираем здесь.

Восстанавливает ткани и улучшает заживление ран

Активирует синтез белка на генетическом уровне, в том числе цитоскелетных и сократительных.

Рис. 1. Роль оксида азота в восстановлении (репарации) кожи [ 70 ].

Роль оксида азота в репарации кожи

Модулирует процессы сращивания переломов костей

Оксид азота стимулирует деятельность клеток костной ткани — остеобластов, чем самым создает новую костную ткань. Заботится об обмене веществ кости так, чтоб создание кости было быстрее ее разрушения.

Защита от действий свободных радикалов

Космическое излучение, зависящее от солнечной активности, может вызывать генетические повреждения, ускорять старение организма и приводить к заболеваниям. Организм защищается от потока радиации и сопровождающих его свободных радикалов, своими собственными свободными радикалами, например, оксидом азота. [ 71 ]

Оксид азота осуществляет регуляцию окислительных ферментов, предотвращающих воздействие свободных радикалов. Задерживает радикалов (ингибитор) и таким образом оказывает защитное действие на клетки и ткани в условиях окислительного стресса [ 72, 73 ].

Активация функции пищеварительного тракта

Три аспекта полезного действия оксида азота в желудке: антибактериальная, выработка слизи и расширение сосудов. [ 74 ] Формирует питьевое и пищевое поведение, поскольку регулирует кровоток и обмен солей в почках и пищеварительной системе.

Увеличение количества оксида азота в клетках приводит к продлению жизни клетки. Если рассматривать организм как сложную самоуправляющуюся и управляемую систему клеток, то смерть группы клеток, а затем и органа/системы, будет предпосылкой смерти всего организма. Смерть клетки может происходить путем запрограммированной её гибели (апоптоз), или в результате воздействия внешних факторов, когда механизм смерти клетки обусловлен гипоксией, эндо(экзо)токсикозом и иммунным конфликтом. [ 75 ]

Апоптоз является нашим собственным механизмом «выбраковки» злокачественных клеток. Есть множество научных публикаций, которые убедительно свидетельствуют об эффективном защитном действии NO против клеточного апоптоза. NO оказывает антиапоптотическое действие на гепатоциты in vivо, а также на тимоциты и лимфоциты [ 76 ]. Это можно использовать при неодегенеративных болезнях, когда клетки преждевременно умирают. Такими болезнями являются болезнь Паркинсона и болезнь Альцгеймера.

Резюмируем. Оксид азота снимает спазмы и дает повышенный объем крови для клеток. Может эффективно препятствовать тромбозу кровеносных сосудов. Ускоряет заживление ран и восстановление после хирургических операций. Эффективно укрепляет иммунную систему. Предотвращает воздействие свободных радикалов. И наконец, препятствует смерти клетки. Все это указывает на то, что NO влияет на продление жизни.

Дополнительную информацию о роли оксида азота см. в Википедии.

ПРЕПЯТСТВИЕ

Эндотелий и оксид азота

Сравнивая функции эндотелия и оксида азота нам становится ясно, что роль «модератора» основных функций эндотелия принадлежит оксиду азота. Именно он регулирует активность и последовательность запуска всех биологически-активных веществ, продуцируемых эндотелием. И соответственно, снижение синтеза NO является главным в развитии дисфункции эндотелия [ 77 ].

Нормально функционирующий эндотелий постоянно секретирует небольшие количества оксида азота (так называемый базовый фон), который необходим для поддержания тонуса артериальных сосудов. При механическом воздействии (усилении тока или пульсации крови), химическом, бактериальном или вирусном воздействии, его синтез значительно усиливается. Он также усиливается при дефиците кислорода в ткани (гипоксии), при чрезмерно высоком уровне гормона эстрогена, при низком статусе железа, в ответ на выброс в кровь ацетилхолина, гистамина, норадреналина, брадикинина, АТФ и др.

К сожалению, с возрастом NO вырабатывается все меньше. Осложняет ситуацию то обстоятельство, что в случае разных сосудистых нарушений именно NO-исполняющая функция эндотелия оказывается наиболее уязвимой. Причина этого — высокая нестабильность молекулы оксида азота, являющейся по природе своей свободным радикалом.

Связь между недостаточным производством оксида азота и сосудистыми заболеваниями

Недостаточный выход оксида азота приводит к тому, что часть образующихся в эндотелии веществ, меняют свои физиологические эффекты на противоположные. Так возникает атеросклероз, коронароспазм, утолщение (гипертрофия) сосудистой стенки и другие сосудистые патологии, которые мы рассмотрели выше.

Доказано, что значительное снижение экспрессии оксида азота клетками эндотелия, приводит к эндотелиальной дисфункции сосудистого русла и, как следствие, к повышению общего периферического сосудистого сопротивления, снижению кровоснабжения сердечной мышцы [ 78 ], мозга и др. Установлена устойчивая связь между снижением синтеза NO и хроническими сердечно-сосудистыми заболеваниями.

Популярный блоггер и проповедник здорового образа жизни, сердечно-сосудистый хирург доктор Утин уверен, что проблема оксида азота гораздо шире сердечно-сосудистых заболеваний: «Большинство болезней, которые могут прервать вашу яркую и интересную жизнь возникают из-за недостатка выработки оксида азота».

Так это или нет, науке еще предстоит разобраться. Одно мы можем сказать уже сейчас точно — оксид азота важен для здоровья сосудов. Зная это, мы задаемся вопросом как же получать и поддерживать его секрецию в норме?

Образование оксида азота в организме

Существует два источника извлечения оксида азота:

  • из молекул-предшественников,
  • прямые доноры — медицинские препараты, которые распадаются в организме с выделением оксида азота. Это такие популярные лекарства как нитроглицерин, изосорбида динитрат, молсидомин, cилденафил (виагра) и др. «Новым направлением развития фармацевтики, по-видимому, следует считать создание особого класса эффективных лекарственных препаратов, напрямую регулирующих синтез эндотелиального NO и тем самым, напрямую улучшающих функцию эндотелия», — считает доктор мед. наук Бувальцев В.И. [ 79 ].

Путь постоянного приема лекарств нас не интересует, поэтому рассмотрим природный способ получения NO из молекул-предшественников. Их два:

  • путь аргинина (ферментативный),
  • и нитратный путь (неферментативный).

Неферментативное высвобождение NO нитратным способом в организме происходит лишь в контакте с бактериями полости рта или с ультрафиолетом солнца, поскольку в организме человека отсутствуют ферменты, которые могут превращать нитраты в нитриты. Например, активация ультрафиолетовым излучением высвобождения NO в коже, приводит к стимуляции меланогенеза (солнечный загар) и образованию эритемы — сильного покраснения кожи, вызванного расширением капилляров [ 80 ].

Синтез оксида азота из L-аргинина

Поэтому главным способом получения оксида азота в организме, является путь окисления аминокислоты L-аргинина или её аналогов [ 81 ] молекулярным кислородом (см. рис. 2).

Рис. 2. Синтез оксида азота из L-аргинина.

Катализатором этой реакции выступает фермент нитрооксидсинтаза (NO-синтаза, или NOS), который существует в трех изоформах:.

- эндотелиальная (eNOS) — постоянно присутствует в клетках;
- нейрональная (nNOS) или мозговая (bNOS) — постоянно присутствует в клетках;
- индуцибельная (iNOS) или макрофагальная (mNOS) — фермент синтезируется в ответ на определенное внешнее воздействие на клетку (воспаление).

В норме образование оксида азота происходит в основном с помощью эндотелиальной NO-синтазы (eNOS), поскольку под влиянием nNOS выход NO низкий.

NO-синтаза (eNOS) производится из молекул-предшественников, которые должны поступать в организм с пищей [ 82 ].:

  • условно-незаменимая аминокислота L-аргинин (или её аналоги),
  • ферменты синтеза,
  • сопутствующие кофакторы (витамины, железо, аминокислоты).

Недостаток «кормовой базы», а так же поступления кислорода будет означать только одно — синтез NO будет недостаточен.

Однако, запастись предшественниками NO — это еще не все. Многочисленные исследования, опубликованные в ведущих рецензируемых журналах, указывают на то, что сам по себе прием аргинина существенно не влияет на продукцию оксида азота и не вызывает длительного расширения сосудов. Другими словами, одного диетического приема пищевых донаторов оксида азота для его выхода недостаточно [ 83 ] — необходимо простимулировать его непосредственное высвобождение, и делать это постоянно, так как NO крайне короткоживущая молекула.

Так как же добиться массовой выработки оксида азота?

Наиболее важным стимулятором секреции оксида азота является напряжение сдвига. При увеличении скорости сдвига пристеночного слоя крови апикальная мембрана эндотелиоцитов деформируется, и они синтезируют NO и сосуд расширяется. Увеличение скорости кровотока стимулирует выход NO, благодаря чему поддерживается длительное расширение сосудов [ 84 ].

Что такое напряжение сдвига. Почти во всех кровеносных сосудах наблюдается слоистое течение крови, без завихрений и перемешивания слоёв. Вблизи стенки сосуда располагается слой плазмы, а по оси с большой скоростью движется слой эритроцитов. Слои скользят относительно друг друга, что создаёт сопротивление (трение) для течения крови. Между слоями возникает напряжение сдвига, вследствие разности скорости движения слоев по отношению к глубине их залегания.

Под действием однонаправленного напряжения сдвига эндотелий приобретает элипсовидную форму, вытягивается в направлении движения крови, внутри клеток изменяется ориентация органелл [ 85 ]. Поток крови деформирует эндотелиальную мембрану, что приводит к активации ионных каналов и изменению гликокаликса, белков цитоскелета, возбуждению тирозинкиназных механорецепторов на поверхности клетки [ 86 ]. Это усиливает запуск систем внутриклеточных мессенджеров и синтез биологически активных веществ, в том числе и NO, оказывающих широкий спектр местных и системных регуляторных воздействий.

Характер ответа эндотелия зависит от величины, направления и постоянства напряжения сдвига, которое напрямую связано со скоростью сдвига, скоростью потока, вязкостью крови и формой (кривизной) сосуда.

Наиболее естественный способ вызвать напряжение сдвига, и соответственно повышенную секрецию оксида азота — активная мышечная деятельность — из-за работающей мышцы увеличивается кровообращение. Вызывают секрецию оксида азота и бикарбонатные термальные спа-процедуры. Но триггер запуска выхода оксида азота здесь несколько другой. Мы подробно обсудим это далее, а сейчас поговорим о физической активности.

ПРОДОЛЖИТЬ ЧТЕНИЕ

Используемые в статье источники:

1 ] 10 декабря 1998 г. в Стокгольме (Швеция) трем ученым из США Роберту Ф. Ферчготту, Луису Дж. Игнарро и Фериду Мураду была вручена Нобелевская премия за 1998 г. в области физиологии и медицины за открытие роли «оксида азота как сигнальной молекулы в сердечно-сосудистой системе».

2 ] www.ted.com

3 ] Проблема оксида азота в неврологии / В. А. Малахов, А. Н. Завгородняя, В. С. Лычко и др. – Сумы: СумГПУ им. А.С. Макаренко, 2009. – 242 с.

4 ] Miclescu Adriana. Nitric oxide and pain: «Something old, something new»/ Adriana Miclescu and Torsten Gordh //Acta Anaesthesiologica Scandinavica. – 2009. - N 53 (9). – Р. 110711208

5 ] Kerwin J.F., Lancaster J.R., Feldman P.L. Nitric oxide: a new paradigm for second messengers // J. Med. Chem., 1995; 38: p.4343-4362.

6 ] Функция эндотелия: фокус на оксид азота. Беловол А.Н., член-корресп., д. мед. н., профессор, Князькова И.И., д. мед. н., доцент кафедры внутренней медицины №1 и клинической фармакологии Харьковского национального медицинского университета.

7 ] Faraci F.M. Regulation of thecerebral circulation by endothelium // Pharmacol. Ther – 1992 – Vol.56. – P. 1-22.

8 ] Radomski M.W., Moncada S. Regulation of vascular homeostasis by nitric oxide // Thromb. Haemost. – 1993. – Vol. 70.- P. 36-41

9 ] McLarty A.J., McGregor C.G.A., Miller V.M. Endothelium-derived factors modulate contraction of bronchial smooth muscle // Am. J. Physiol – 1993 -Vol. 264 – P. R999-R1003

10 ] Манухина Е.Б., Малышев И.Ю., Архипенко Ю.В. Оксид азота в сердечно-сосудистой системе: роль в адаптационной защите // Вестник РАМН - 2000 - № 4 – С. 16-21

11 ] Furlong B., Henderson A.H., Lewis M.J. et al. Endothelium-derived relaxing factor inhibits in vitro platelet aggregation // Br. J. Pharmacol - 1987. – Vol. 90 – P. 687-692

12 ] Lefer A.M., Lefer D.J. Endothelial dysfunction in myocardial ischemia and reperfusion: role of oxygen-derived radicals // Basic Res. Cardiol – 1991- Vol. 86, Suppl. 2 – P. 109-116

13 ] Lefer D.J., Ma X.-L., Lefer A.M. A comparison of vascular biological actions of carbon monoxide and nitric oxide // Meth. Findings Exp. Clin. Pharmacol – 1993 – Vol. 15 – P. 617–622

14 ] Sneddon J.M., Vane J.R. Endothelium-derived relaxing factor reduces platelet adhesion to bovine endothelial cells // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. – 1988. – Vol. 85. – P. 2800-2804

15 ] Leak L.V., Cadet J.L., Griffin C.P., Richardson K. Nitric oxide production by lymphatic endothelial cells in vitro // Biochem. Biophys. Res. Commun – 1995 – Vol. 217 - P. 96-105

16 ] Федин А.И., Старых Е.П., Путилина М.В., Старых Е.В., Миронова О.П., Бадалян К.Р. Эндотелиальная дисфункция у больных хронической ишемией мозга и возможности ее фармакологической коррекции // Медицинский научно-практический журнал «Лечащий врач». — 2015. — №5. — С. 45-52.

17 ] Vanhoutte, 1997

18 ] Малкоч А.В., Майданник В.Г., Курбанова Э.Г. «физиологическая роль оксида азота в организме (Часть 1).

19 ] А.А. Сосунов «Оксид азота как межклеточный посредник». Московский государственный университет им. Н.П. Огарева, Саранск

20 ] Бувальцев В.И. Вазодилатирующая функция эндотелия и возможные пути ее коррекции у больных артериальной гипертонией // Дис. … д-ра мед. наук: 14.00.06. М., 2003. — 222 с.

21 ] Влияние оксида азота и веществ, участвующих в его метаболизме, на показатели сердечно-сосудистой системы. К. мед. наук Рахматуллина Ф.Ф. 2005

[ 22 ] Марков Х.М., Кучеренко А.Г., Домбровская И.А. Оксид азота при первичной артериальной гипертензии и гипотензии у детей и подростков. Материалы Всероссийской научно-практической конференции <Актуальные проблемы детской кардиологии>. М 1998; 35-37.

[ 23 ] Ignarro LJ, Byrns RE, Buga GM, Wood KS. Endothelium derived relaxing factor from pulmonary artery and vein possesses pharmaciilogical and chemical properties identical to those of nitric oxide radical. Circul. Research. 1987; 61: 866-879.

[ 24 ] Ludmer PL, Selwyn AP, Shook TL et al. Paradoxical vasoconstriction induced by acetylcholin in athero-sclerotic coronary arteries. New Engl. J. Med. 1986, 315: 1046-1051.

[ 25 ] Wiederholt М., Sturm A., Lepplewienhues A. Relaxation of trabecular meshwork and ciliary muscle by release of nitric oxide // Invest. Ophthalmol. Visual Sci - 1994 - Vol. 35 - P. 2515-2520

[ 26 ] Hashimoto S., Kigoshi S., Muramatsu I. Nitric oxide-dependent and oxide-independent neurogenic relaxation of isolated dog urethra // Eur. J. Pharmacol.- 1993 - Vol. 231.- P. 209-214

[ 27 ] Conklin J.L., Christensen J. et al. Neuromuscular control of the oropharynx and esophagus in health and disease / 7 Annu. Rev. Med - 1994 - Vol. 45 - P. 13-22

[ 28 ] Moncada S., Higgs A. The L-arginine - nitric oxide pathway. N Engl J Med 1993; 329: 2002-2012.

[ 29 ] Kam P.C.A., Govender G. Nitric Oxide: basic science and clinical applications. Anaesthesia 1994; 49: 515-521.

30 ] Furlong B., Henderson A.H., Lewis M.J. et al. Endothelium-derived relaxing factor inhibits in vitro platelet aggregation // Br. J. Pharmacol - 1987. - Vol. 90 - P. 687-692

[ 31 ] Secco D.D., Paron J.A., de Oliveira S.H. et al. Neutrophil migration in inflammation: nitric oxide inhibits rolling, adhesion and induces apoptosis // Nitric Oxide - 2003- Vol. 9 - P. 153-164

[ 32 ] Sneddon J.M., Vane J.R. Endothelium-derived relaxing factor reduces platelet adhesion to bovine endothelial cells // Proc. Natl. Acad. Sci. USA.- 1988.- Vol. 85.- P. 2800-2804

[ 33 ] Габбасов З.А., Попов Е.Г. «Изучение агрегационной активности тромбоцитов у больных с сердечно-сосудистыми заболеваниями методами лазерной агрегатометрии // Новости А/О Юнимед. 2001. Т.8. С.4

[ 34 ] Chhabra N. Endothelial dysfunction — a predictor of atherosclerosis // Internet J. Med. — Update. — 2009. — Vol. 4 (1). — P. 33-41.

35 ] Sarkar R., Meinberg EG, Stanley JС et al. Nitric oxide reversibility inhibits the migration of cultured vascular smooth muscle cells. Circ. Res. 1996: 78: 225-230.

[ 36 ] Comwell TL, Arnold E, Boerth NJ, Lincoln TM. Inhibition of smooth muscle cell growth by nitric oxide and activation of cAMP-dependent protein kinase by cGMP. Amer. J. Physiol. 1994; 267: C1405-1413.

37 ] А.А. Сосунов «Оксид азота как межклеточный посредник». Московский государственный университет им. Н.П. Огарева, Саранск

[ 38 ] Esper R.J., Nordaby R.A., Vilarino J.O. et al. Endothelial dysfunction: a comprehensive appraisal // Cardiovascular Diabetology. — 2006. — Vol. 5 (4). — P. 1-18.

[ 39 ] Landmesser U., Hornig B., Drexler H. Endothelial function. A critical determinant in atherosclerosis? // Circulation. — 2004. — Vol. 109 (suppl II). — P. II27-II33.

[ 40 ] Kolpakov V, Gordon D, Kulik TJ. Nitric oxide-generating compounds inhibit total protein and collgen synthesis in cultured vascular smooth cells. Circul. Res. 1995; 76: 305-309.

[ 41 ] Fegan P.G., Tooke J.E., Gooding K.M., Tullett J.M., MacLeod K.M., Shore A.C. Capillary pressure in subjects with type 2 diabetes and hypertension and the effect of antihypertensive therapy // Hypertension. — 2003. — Vol. 41 (5). — P. 1111-1117.

[ 42 ] Gibbons G.H., Dzau V.J. The emerging concept of vascular remodeling // N. Engl. J. Med. — 1994. — Vol. 330. — P. 1431-1438.

[ 43 ] Lind L., Granstam S.O., Millgård J. Endotheliumdependent vasodilation in hypertension: a review // Blood Pressure. — 2000. — Vol. 9. — P. 4-15.

44 ] Shah PK. New insights inio the pathogenesis and prevention of acute coronary symptoms. Amer. J. Cardiol. 1997: 79: 17-23.

[ 45 ] Реутов В.П. «Цикл окиси азота в организме млекопитающих.// Успехи биол. химии. 1995. Т.35. С. 189-228

[ 46 ] Dr. Thomas Joseph Burke, Ph.D.

[ 47 ] Al-Ramadi B.K., Meissler J.J., Huang D., Eisenstein Т.К. Immunosuppression induced by nitric oxide and its inhibition by interleukin-4// Eur. J. Immunol - 1992 - Vol.22.- P. 2249-2254

48 ] Mills C.D. Molecular basis of «suppressor» macrophages. Arginine metabolism via the nitric oxide synthetase pathway // J. Immunol -1991- Vol. 146 - P. 2719-2723

[ 49 ] Drapier J.-C. L-arginine-derived nitric oxide and the cell-mediated immune response // Res. Immunol.- 1991.- Vol. 142.-P. 553-555

[ 50 ] Kolb H., Kolb-Bachofen V. Nitric oxide: A pathogenic factor in autoimmunity // Immunol. Today.- 1992.-Vol. 13.-P. 157-160

[ 51 ] Marietta M.A., Yoon P.S., Lyengar R. et al. Macrophage oxidation of L-arginine to nitrite and nitrate: Nitric oxide is an intermediate // Biochemistry - 1988 - Vol. 27 - P. 8706-8711

52 ] Beauvais F., Michel L., Dubertret L. Exogenous nitric oxide elicits chemotaxis of neutrophils in vitro // J. Cell. Physiol.- 1995.- Vol. 165.- P. 610-614

[ 53 ] Kaplan  S.S., Billiar  T.R., Curran R.D. et al. Inhibition of neutrophil chemotaxis with NG-monomethyl-L-arginine: a role for  cyclic GMP // Blood - 1989 - Vol. 74 - P. 1885-1887

[ 54 ] Kolb H., Kolb-Bachofen V. Nitric oxide: A pathogenic factor in autoimmunity // Immunol. Today. - 1992.-Vol. 13.-P. 157-160.

[ 55 ] Miyazawa Т., Yasuda K., Fujimoto K., Kaneda T. Presence of phosphatidylcholine hydroperoxide in human plasma // J. Biochem - 1988 - Vol. 103 - P. 744-746.

56 ] Snyder S.H. Nitric oxide: 1st in a new class of neurotransmitters // Science - 1992 - Vol. 257 - P. 494-496

[ 57 ] Pape H.C., Mager R. Nitric oxide controls oscillatory activity in thalamocortical neurons // Neuron.- 1992.- Vol.9.- P.441-448

58 ] Przewlocka B., Machelska H., Przewlocka R.Involvement of the nitric oxide pathway in nociceptive processes in the central nervous system in rats // Regulatory Peptides - 1994 - Suppl. 1- P.S75-S76

[ 59 ] Simon E. Nitric oxide as a peripheral and central mediator in temperature regulation // Amino Acids.- 1998.- Vol.14.- P.87-93

[ 60 ] Beer H., Shephard G.M. Implications of NO/cGMP system for olfaction // Trends Neurosci.- 1993.- Vol. 16.-P. 5-9

[ 61 ] Choi Y.H., Furuse М., Okumura J., Denbow D.M. Nitric oxide controls feeding behavior in the chicken // Brain Res - 1994 - Vol.654 - P. 163-164

[ 62 ] Bruhwyler J., Chleide E., Liegeois J.F., Carreer F. Nitric oxide: A new messenger in the brain // Neurosci. Behav. Rev.- 1993.- Vol. 17.- P.373-385

[ 63 ] Garthwaite J. Nitric oxide and cell-cell signalling in the central nervous system // Biol.hem./Hoppe-Seyler - 1992.- Vol. 373.- P. 743

[ 64 ] Gillette M.U. Cellular and biochemical mechanisms underlying circadian rhythms in vertebrates // Curr. Opin. Neurobiol - 1997- Vol. 1- P.797-804

65 ] Golombek D.A., Agostino P.V., Plano S.A., Ferreyra G.A. Signaling in the mammalian circadian clock: the NO/cGMP pathway // Neurochem. Int.- 2004 - Vol.45 - P. 929-936

66 ] Dawson T.M., Dawson V.L., Snyder S.H. A novel neuronal messenger molecule in brain: The free radical, nitric oxide // Ann. Neurol.- 1992 - Vol.32 - P. 297-311

67 ] Stevens C.F. Quantal release of neurotransmitter and long-term potentiation // Cell - 1993 - Vol. 72, Suppl.- P.55-63

[ 68 ] Brookes P.S., Levonen A.-L., Shiva S. et al. Mitochondria: regulators of signal transduction by reactive oxygen and nitrogen species // Free Radic. Biol. Med - 2002 - Vol. 33 - P. 755-764

[ 69 ] Cooper C.E. Competitive, reversible, physiological? Inhibition of mitochondrial cytochrome oxidase by nitric oxide // IUBMB Life.- 2003.- Vol. 55.- P. 591-597

[ 70 ] Вопросы современной педиатрии / 2009 / Том 8 / №4

71 ] В. А. Ямшанов Эфолюционная роль оксида азота в проявлении циркадианной активности и защщите организма от космических излучений. Российский научный центр радиологии и хирургических технологий Росмедтехнологий, г. Санкт-Петербург. Журнал Успехи Геронтологии. 2009. Т. 22.№ 2. С. 282–284

[ 72 ] Joshi M.S., Ponthier J.L., Lancaster J.R. Cellular antioxidant and pro-oxidant actions of nitric oxide // Free Radic. Biol. Med.- 1999.- Vol. 27.- P. 1357-1366

[ 73 ] Padmaja S., Huie R.E. The reaction of nitric oxide with organic peroxyl radicals // Biochem. Biophys. Res. Commun - 1993 - Vol. 195 - P. 539-544

[ 74 ] http://www.beloveshkin.com/2016/01/udivitelnye-prevrashheniya-nitratov-v-organizme.html

[ 75 ] Г.А. Рябов, Ю.М. Азизов «Роль оксида азота как регулятора клеточных процессов при формировании полиорганной недостаточности». Учебно-научный центр МЦ УД Президента РФ, Москва.

[ 76 ] Там же.

77 ] Дисфункция эндотелия как новая концепция профилактики и лечения сердечно-сосудистых заболеваний. В.И. Бувальцев, Москва. www.eurolab.ua

78 ] А.Е. Березин, 2015

79 ] Дисфункция эндотелия как новая концепция профилактики и лечения сердечно-сосудистых заболеваний. В.И. Бувальцев, Москва. Ссылка на статью см. [ 77 ]

80 ] Cals-Grierson M.-M., Ormerod A. D. Nitric oxide function in the skin. // Nitric oxide. – 2004 - №10. P. 179-193

81 ] Кроме L-аргинина NOS может использовать в качестве субстратов гомоаргинин, аргиниласпарагин, метиловый эфир аргинина, гуанидинотиолы.

82 ] L-аргинином богаты такие продукты как листовые овощи, свекла, салат.

83 ] Sandbakk S.B. Effects of acute supplementation of L-arginine and nitrate on endurance and sprint performance in elite athletes / S.B. Sandbakk, O. Sandbakk, O. Peacock, P. James, B. Welde, K. Stokes, N. Böhlke, A.E.Tjonna // Nitric Oxide. – 2015. – № 48. – Р. 10–15.

84 ] Функция эндотелия: фокус на оксид азота. Беловол А.Н., член-корресп., д.мед.н., профессор, Князькова И.И., д.мед.н., доцент кафедры внутренней медицины №1 и клинической фармакологии Харьковского национального медицинского университета repo.knmu.edu.ua

85 ] Dewey 1981, Helmlinger 1991, Vyalov 1996

86 ] Ngai, 2010

Поиск по тегам: 

На Главную